Assim funcionam os antidepressivos

 

 

Assim funcionam os antidepressivos: o 'paper' que lança por terra 50 anos de psiquiatria

Milhões de pessoas com depressão, ansiedade ou estresse dependem de drogas que não funcionavam no cérebro. Um novo estudo revoluciona a disciplina. 

Por Antonio Villarreal 

Os antidepressivos podem ser o maior experimento em tempo real já realizado na espécie humana. Milhões de pessoas consumindo por décadas uma série de medicamentos - cuja função biológica nunca foi muito clara - para tratar condições como depressão ou ansiedade, seguindo as diretrizes de tentativa e erro. Doses que sobem e descem, os princípios ativos são substituídos indefinidamente: fluoxetina por escitalopram, paroxetina por sertralina ou vice-versa, tentando que em algum momento a combinação droga-dose seja adequada e apareçam as três cerejas. Mas, em psiquiatria, menos da metade dos pacientes consegue esse prêmio terapêutico.

Com a pandemia, o número de pessoas que dependem dessas drogas elusivas se multiplicou. A OMS publicou que, devido ao covid-19 e suas consequências, os serviços de saúde mental de 93% dos países do mundo estão em colapso com novos casos. Na Espanha, a pesquisa sobre saúde mental que o CIS publicou esta semana indica que 16% dos espanhóis sofreram um ou mais ataques de ansiedade ou pânico desde o início da pandemia.

Na psiquiatria, a tese que há décadas sustenta o uso dessas drogas é conhecida como hipótese monoaminérgica e passa a dizer que a depressão ou a ansiedade são causadas por uma deficiência no nível de neurotransmissores como serotonina, norepinefrina e dopamina. Portanto, em teoria, essas drogas eliminariam o problema, aumentando a concentração dessas substâncias no cérebro. Porém, nem sempre é isso que acaba acontecendo.

Há poucos dias foi publicado um artigo na revista científica 'Cell' trazendo a marca de um revolucionário. É dirigido por Plinio Cassaroto e Eero Castrén, dois neurocientistas da Universidade de Helsinque (Finlândia) que passaram anos pensando no paradoxo dos antidepressivos, tentando encontrar novas hipóteses alternativas que satisfaçam todas as questões que a hipótese atual gera e que podem explicar a ação de ambos os antidepressivos clássicos - o primeiro começou a ser usado no final da década de 1950 e sofreu uma revolução na década de 1980 com a chegada dos inibidores da recaptação da serotonina - e os mais modernos. A eles juntou-se há alguns anos o espanhol Rafael Moliner, que hoje figura na lista de autores do celebrado ‘paper’ que enfim explica como funcionam essas drogas populares ou por que nem sempre funcionam.

Moliner, que se formou em Bioquímica pela Universidade de Barcelona, logo se especializou no estudo da depressão em nível molecular. O que acontece aí. Depois de entrar em contato com o trabalho de Castrén e sua abordagem alternativa à hipótese predominante, ele levou suas malas para a Finlândia e se apresentou ao venerado neurocientista. “Lá comecei a trabalhar no maravilhoso mundo dos mecanismos moleculares dos antidepressivos”, explica ele em entrevista ao El Confidencial. 

PERGUNTA: Apesar de tudo que não sabemos sobre antidepressivos, milhões de pessoas foram prescritas por décadas. O que exatamente você estava tentando aprender sobre eles neste estudo?

RESPOSTA: Você provavelmente já ouviu falar da hipótese monoaminérgica, com a qual trabalhamos há muitas décadas, desde que os primeiros antidepressivos começaram a ser comercializados com base na teoria de que, quando a serotonina ou a norepinefrina estão baixas, há o motivo da bioquímica de depressão. O que acontece? Embora tenhamos passado muitos anos projetando drogas que visam esses sistemas neurotransmissores, ainda estamos longe de obter os resultados ideais. Na verdade, apenas ⅓ dos pacientes com depressão respondem satisfatoriamente a esses tratamentos, o que é um grande problema, pois significa que os outros ⅔ respondem apenas parcialmente ou não respondem de forma alguma.

Não está tão claro como pensávamos anteriormente que ter níveis baixos de serotonina ou norepinefrina é equivalente a ter depressão e que o que você precisa fazer é aumentá-los. Também tínhamos outras coisas que nos diziam que essa não era toda a história. Os antidepressivos clássicos, como a fluoxetina, o Prozac, normalmente levam semanas para começar a fazer efeito, mas no nível sináptico sabemos que esses medicamentos começam a aumentar a concentração de serotonina imediatamente; então, havia algo que não fazia sentido para nós. 

P: No entanto, essa hipótese sobre a origem da depressão prevaleceu por anos e ainda prevalece.

R: Eero Castrén tem investigado os mecanismos por trás dos antidepressivos por muitos anos em nosso laboratório. Cerca de duas décadas atrás, começamos a ver que a neuroplasticidade era a chave.

Em 2008, Castrén, em colaboração com o laboratório de Lamberto Maffei na Itália, publicou um artigo na 'Science' que foi bastante inovador no campo dos antidepressivos, que mostrou que, de fato, o que essas drogas fazem é aumentar a neuroplasticidade após serem administradas cronicamente por semanas. Eles trabalharam com camundongos amblíopes, ou seja, não enxergavam bem com os dois olhos, semelhante àquelas crianças com síndrome do olho preguiçoso, em que o adesivo visa capacitar aquele "olho preguiçoso" para fazer as conexões apropriadas no sistema visual primário para que ambos tenham a mesma nitidez.

Tínhamos ratos amblíopes e vimos que quando eram adultos, mesmo que você colocasse o adesivo neles, o sistema já era tão rígido que não podíamos reconectar seus cérebros da mesma maneira; Ao contrário das crianças, cuja plasticidade neuronal oferece resultados muito mais ativos. Porém, com o uso da fluoxetina, conseguimos recuperar as funções visuais em camundongos amblíopes adultos.

Em outro estudo de 2011, também publicado na 'Science', demonstramos que o tratamento crônico com fluoxetina aumentou a plasticidade nos circuitos neurais envolvidos na resposta ao medo, facilitando uma espécie de 'psicoterapia' para camundongos que os deixava menos estressados nas situações a que se associavam um estímulo negativo. No entanto, e isso foi o mais interessante, os camundongos tratados com fluoxetina que não tiveram sessões de 'psicoterapia' não responderam da mesma forma, mas estavam muito mais estressados. Interpretamos isso como significando que os antidepressivos só têm efeitos terapêuticos quando combinados com a psicoterapia. 

P: Porque as drogas melhoraram a plasticidade e foram capazes de restaurar essa capacidade adaptativa ao cérebro.

R: Exatamente. E o que descobrimos é que, se essas drogas funcionam aumentando a plasticidade do cérebro adulto, o que basicamente fazem é aumentar o efeito que o meio ambiente tem sobre o cérebro. Dar esses medicamentos em si não precisa ser terapêutico, eles apenas aumentam essa neuroplasticidade. O problema é que, até muito recentemente, não tinhamos claros sobre esse mecanismo molecular que permitia que os antidepressivos aumentassem a plasticidade.

No laboratório também trabalhamos há muito tempo com as neurotrofinas, que a nível biológico são um dos principais reguladores da neuroplasticidade, tanto desde a fase em que somos bebés - quando o cérebro é como uma esponja -, no máximo. estágio adulto, no qual ainda mantemos alguma neuroplasticidade; caso contrário, não poderíamos aprender nada novo.

O que é revolucionário em nosso 'paper' é que descobrimos que os antidepressivos - tanto os clássicos quanto os mais novos, como a cetamina, que é um antidepressivo de ação rápida e funciona em horas, não precisam dessas semanas - todos têm em comum que se ligam diretamente ao receptor TrkB, que é o receptor do fator neurotrófico derivado do cérebro ou, em inglês, BDNF, chave para a neuroplasticidade em mamíferos e outros vertebrados em geral. 

P: Por que vocês suspeitavam desse receptor em particular?

R: Até agora, passamos anos pensando em como esses medicamentos aumentam a plasticidade. Havia modelos que tentavam explicá-lo, mas não propunham um mecanismo unificado para a ação dos antidepressivos em geral, porque os clássicos e os mais novos deveriam atuar em receptores diferentes. Alguns de nós suspeitaram "e não pode ser um efeito direto no receptor TrkB?", Mas foi difícil para nós começar a trabalhar porque parecia muito inovador. Foi uma loucura que quebrou tudo o que foi o campo da psiquiatria durante 50 anos. Mas então um 'pós-doutorado' veio ao nosso laboratório, Plinio Casarotto, que é meu supervisor, e disse: "Não, não, vamos testar isso." E cinco anos depois aqui estamos nós, descobrindo que o que todas essas drogas estão fazendo está facilitando a ativação do receptor TrkB, o que aumenta a plasticidade do cérebro adulto: nos torna mais sensíveis ao nosso meio ambiente; Se os fatores ambientais forem positivos, maravilhoso, é isso que o efeito terapêutico fará e isso explica por que a combinação de psicoterapia com antidepressivos é o tratamento mais eficaz, ainda mais do que qualquer um dos dois isoladamente.

Também explicaria estudos em populações bastante curiosas que até agora não eram muito bem compreendidas, como por exemplo, algumas dessas pessoas que não respondem adequadamente aos antidepressivos não só não respondem, mas até pioram. Há um estudo em particular que é muito interessante e associa como as pessoas se recuperam da depressão durante o tratamento, dependendo de sua classe social. Verificou-se que os que se encontravam em situação de maior renda recuperaram-se em uma porcentagem muito maior do que os que pertenciam às classes mais modestas e que se supõe serem afetados por um ambiente mais negativo ou podem ter carência de necessidades básicas. 

P: Seria um pouco como a teoria padrão da física, mas para a psiquiatria.

R: De certa forma sim, do nosso ponto de vista isso já explica como os antidepressivos funcionam em geral, porque funciona para medicamentos que, se você pegar um livro de farmacologia, funcionam de maneiras muito diferentes. Mas agora descobrimos no nível molecular o que os une. 

P: Todos nós temos alguém que conhecemos a quem o psiquiatra vai mudando o tratamento e a dosagem até acertar a dose. Um pouco de tentativa e erro, mas sempre assumindo que a droga está no centro desse tratamento. Este trabalho deixa claro que apenas um antidepressivo não é suficiente para tirar uma pessoa daquela situação? 

R: Certamente, e além disso; Em um nível pré-clínico em estudos com camundongos, o laboratório de Igor Branchi já mostrou que, quando você submete modelos animais de depressão a tratamento crônico com fluoxetina e os coloca em ambientes diferentes, aqueles que você coloca em um 'enriquecido' com uma roda para exercício, mais espaço ou capacidade de interação, nos recuperamos dos sintomas depressivos muito mais rápido do que aqueles que colocamos em condições mais estressantes. Estes não só não acabam por se recuperar como pioram, e sabíamos disso embora não soubéssemos qual era o mecanismo molecular. Mas agora sabemos. 

P: Agora que você sabe que a plasticidade cerebral está no centro da ação antidepressiva, quais são as próximas etapas?

R: Uma questão importante para nós é por que existem drogas que funcionam muito mais rápido do que outras. Os antidepressivos convencionais como a fluoxetina ou o escitalopram levam semanas para começar a funcionar em um nível psicológico observável, enquanto outros agem muito rapidamente, como a cetamina ou a psilocibina, o componente ativo dos cogumelos alucinógenos, que demonstrou ser capaz de agir como um rápido antidepressivo ativo.

Qual é a diferença? Com Eero Castrén e Plinio Casarotto estamos trabalhando em um modelo farmacocinético para ver se é um problema que os medicamentos tradicionais demorem mais para atingir as concentrações adequadas no cérebro, por isso precisam ser tomados todos os dias e não podem ser abandonados; enquanto esses compostos rápidos podem penetrar mais facilmente na barreira hematoencefálica a ponto de adquirir as concentrações necessárias para ativar o receptor TrkB imediatamente. “Quando reduzimos os níveis de colesterol no cérebro, os antidepressivos perderam sua capacidade” 

P: No 'artigo', você menciona que o colesterol desempenha um papel em tudo isso. Você acha que no futuro isso poderia ser usado como um marcador para saber se alguém está deprimido ou se o cérebro está no momento certo para iniciar a terapia?

R: Há relatos de que em amostras de pacientes suicidas ou que cometeram suicídio, o colesterol é mais baixo. O que acontece é que fazer uma associação direta é complicado, porque o cérebro usa principalmente o colesterol que ele próprio produz, e isso também pode levar a problemas complicados com as estatinas, que são medicamentos que milhões de pessoas tomam para controlar os níveis de colesterol. Na verdade, essa foi uma das primeiras perguntas que nos fizemos: o que está acontecendo com as estatinas, elas estão bloqueando o efeito antidepressivo?

O que também descobrimos em nosso "artigo" é que, quando injetamos doses muito, muito altas de estatinas para fazer cair os níveis de colesterol no cérebro, vimos que os antidepressivos perderam sua capacidade de aumentar a neuroplasticidade. Mas quando examinamos isso em estudos de população humana, vimos que não é esse o caso, porque a maioria das estatinas não passa pelo cérebro. Nas doses normalmente usadas para humanos, as estatinas não deveriam ser um problema.

No que diz respeito aos níveis de colesterol no sangue, é algo que requer mais pesquisas. É possível que no futuro possamos encontrar uma ligação.   

Fonte: https://www.elconfidencial.com/tecnologia/ciencia/2021-03-06/paper-antidepresivos-psiquiatria-estudio_2978247/?fbclid=IwAR1gMsXC_QZgSzy_ktSuE0S8xMWB39f4UDxj7dlBPqLzoK6uO_w6ueV6Vq4